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‡ Quando l'analisi è stata ristretta alle donne che non avevano utilizzato la terapia ormonale sostitutiva prima dello studio non vi era alcun aumento del rischio evidente durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era più alto rispetto ai non utilizzatori. * Studio WHI in donne senza utero, che non ha mostrato un aumento del rischio di cancro al seno. il rischio di cancro endometriale Le donne in postmenopausa con utero Il rischio di cancro endometriale è di circa 5 ogni 1000 donne con un utero non si utilizza la terapia ormonale sostitutiva. Nelle donne con un utero, l'uso di terapia ormonale sostitutiva con soli estrogeni non è consigliabile perché aumenta il rischio di cancro endometriale (vedere paragrafo 4.4). A seconda della durata di soli estrogeni uso e la dose di estrogeni, l'aumento del rischio di cancro endometriale in studi epidemiologici varia da tra il 5 e 55 casi in più diagnosticati ogni 1000 donne di età compresa tra i 50 ei 65 anni. L'aggiunta di un progestinico alla terapia con soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo aumento del rischio. Nei Million Women Study l'uso di cinque anni di TOS combinata (sequenziale o continuo) non ha aumentato il rischio di cancro endometriale (RR 1,0 (0,8 - 1,2)). L'uso a lungo termine di soli estrogeni e la terapia ormonale sostitutiva combinata estro-progestinica è stata associata ad un lieve aumento del rischio di cancro ovarico. Nei Million Women Study 5 anni di terapia ormonale sostitutiva ha portato in 1 caso in più per 2500 utenti. Il rischio di tromboembolia venosa La TOS è associata con un 1,3 a 3 volte maggiore rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tale evento è più probabile nel primo anno di utilizzo di terapia ormonale sostitutiva (vedere paragrafo 4.4). I risultati degli studi WHI vengono presentati: WHI Studi - Ulteriori rischio di TEV oltre l'uso di 5 anni Fascia d'età (anni) Incidenza per 1000 donne in braccio placebo in 5 anni * Studio in donne senza utero. Il rischio di malattia coronarica - Il rischio di malattia coronarica è leggermente aumentato nelle utilizzatrici di HRT combinata estro-progestinica di età superiore ai 60 (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico - L'uso di soli estrogeni e la terapia estrogenica - progestagen è associato ad un fino a 1,5 fold aumentato rischio relativo di ictus ischemico. Il rischio di ictus emorragico non è aumentato durante l'uso della terapia ormonale sostitutiva, - Questo rischio relativo non dipende dall'età o sulla durata di utilizzo, ma, come il rischio di base è fortemente dipendente dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva aumenta con l'età, vedere paragrafo 4.4. studi WHI combinati - Ulteriori rischio di ictus ischemico * più di 5 anni di utilizzo Fascia d'età (anni) Incidenza per 1000 donne in braccio placebo in 5 anni rapporto di rischio e il 95% CI Ulteriori casi per 1000 utenti HRT oltre 5 anni * Alcuna differenziazione è stata fatta tra ictus ischemico ed emorragico. Altre reazioni avverse sono state riportate in associazione al trattamento con estrogeni / progestinici: - malattia della cistifellea, - della pelle e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare, - Probabile demenza di età superiore ai 65 (vedere paragrafo 4.4), - Test di funzionalità epatica, - Dolore alle estremità, - Modifiche della composizione del film lacrimale. Non ci sono state segnalazioni di effetti avversi da sovradosaggio. Non ci sono antidoti specifici, e se è necessario un ulteriore trattamento dovrebbe essere sintomatico. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: estrogeni, codice ATC: G03C A03. Il principio attivo, sintetico 17β-estradiolo, è chimicamente e biologicamente identico endogena estradiolo umana. Esso sostituisce la perdita di produzione di estrogeni nelle donne in menopausa, e allevia i sintomi della menopausa. L'estradiolo valerato è usato in stati di carenza di estrogeni. Dopo la menopausa gli effetti protettivi che estrogeni endogeni sembrano avere sul sistema cardiovascolare femminile sono persi, quindi il rischio di donne sviluppo aumenti malattie cardiovascolari diventa simile a quella degli uomini. 5.2 Proprietà farmacocinetiche L'estradiolo valerato, come la maggior parte estrogeni naturali, è facilmente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale (GI). Quando somministrato per via orale in dosi di 1 a 2 mg, le concentrazioni plasmatiche di picco di estradiolo sono generalmente osservati da 3 a 6 ore dopo la dose. L'estradiolo è noto anche per sottoporsi a ricircolo enteroepatico. Nella circolazione sistemica, estradiolo è di circa il 52% legato all'albumina plasma e 45-46% per gli ormoni sessuali globulina legante. Solo il 2% è gratuita e biologicamente attiva. L'estradiolo subisce un ampio metabolismo di primo passaggio. L'estradiolo viene metabolizzato principalmente nel fegato in estrone, poi a estriolo, epioestriol e catecolo estrogeni, che sono poi coniugati ai solfati e glucuronidi. Citocromo 450 isoforme CYP1A2 e CYP3A4 catalizzano l'idrossilazione di estradiolo, formando estriolo. Estriolo è glucuronidato da UGT1A1 e UGT2B7 negli esseri umani. metaboliti dell'estradiolo sono soggette a circolazione enteroepatica. Altri metaboliti (ad esempio 2-metossi, 2-idrossi-3-metossi ed estradiolo 4-metossi) sono stati identificati. L'emivita di eliminazione di estradiolo è di circa 1 ora. le concentrazioni sistemiche di estradiolo restituiti al basale (ad esempio le concentrazioni di pre-trattamento) in 24 ore (range da 6 a 48 ore) dopo la somministrazione. L'estradiolo è escreto per via renale nelle urine come solfati e glucuronidi esteri insieme, mentre una piccola parte viene escreta come estradiolo invariato. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Tossicità acuta degli estrogeni è bassa. A causa delle notevoli differenze tra specie animali e tra animali ed esseri umani, i risultati preclinici un valore predittivo limitato per l'applicazione degli estrogeni nell'uomo. A lungo termine, la somministrazione continua di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza di tumori in certi tessuti dipendenti ormonali. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti
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